璟骞先生 / 乳腺癌预后 / 【指南与共识】| 中国乳腺癌患者BRCA1/2基...

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2018-12-02  澳门银河线上娱乐场手机版下载

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中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识(2018年版)

中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专业委员会

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 


  基于当前对乳腺癌易感基因(breast cancer gene 1,BRCA1)和乳腺癌易感基因2(breast cancer gene 2,BRCA2)在乳腺癌中发病、预防、治疗及预后认识的深化、检测技术的成熟以及新靶向药物的应用,中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专专业委员、中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组及中国抗癌协会乳腺癌专业委员会参考美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)《遗传/家族性高风险评估:乳腺癌与卵巢癌(2018年第1版)》、欧洲临床肿瘤学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)《乳腺癌BRCA基因筛查ESMO临床实践指南(2011年版)》及美国乳腺外科医师协会(American Society of Breast Surgeons,ASBS)《乳腺癌患者遗传基因检测指南(2016年版)》等指南以及近10年来发表的重要参考文献(包括中国人群的相关研究),结合我国部分肿瘤中心的数据和临床经验,在专家组讨论与投票的基础上,形成本共识。

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BRCA1/2基因突变的临床意义

  乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤,居癌症相关死因的第5位,年龄标化发病率为30.69/10万?[1]。中国人群乳腺癌诊断时年龄主要集中在45~55岁[2-4],而美国81%的乳腺癌患者年龄大于50岁,平均诊断年龄为62岁,中国乳腺癌患者总体患病年龄比欧美女性更低[5]。研究表明,5%~10%的乳腺癌患者具有明确的遗传基因突变,称之为遗传性乳腺癌(hereditary breast cancer,HBC)[6-7],其中BRCA1/2基因突变占15%[8-10],其他主要易感基因有TP53、CDH1、LKB1、PTENCHEK2、ATMPALB2等[8]

  BRCA1和BRCA2均属肿瘤抑制基因,分别于1990年与1994年被鉴定出来[11-12]。其中BRCA1位于人类染色体17q21上,含有23个外显子,编码由1 863个氨基酸残基构成的蛋白质[11];而BRCA2位于人类染色体13q12上,含有27个外显子,编码由3 418个氨基酸残基构成的蛋白质[12]BRCA1/2编码的蛋白作用于多种细胞生命活动过程,包括DNA损伤修复、基因转录调控和细胞周期调节等[13-15]

1.1?BRCA1/2基因突变携带者乳腺癌发病风险

  携带BRCA1/2基因突变的女性不仅乳腺癌发病风险增加,其他如卵巢癌、输卵管癌、胰腺癌、胃肠癌及黑素瘤等发病风险也增加,男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险增加[16-20]。欧美研究数据表明,女性BRCA1基因突变携带者70岁前发生乳腺癌累积风险为57.0%~60.0%,70岁前发生卵巢癌累积风险为40.0%~59.0%;女性BCRA2基因突变携带者风险分别为49.0%~55.0% 和16.5%~18.0%,相较于一般人群,BRCA1和BRCA2基因突变携带者乳腺癌发病风险提高了10~20倍[21-24]。男性BRCA1基因突变携带者乳腺癌发病风险增加10~50倍,BRCA2基因突变携带者乳腺癌发病风险增加50~100倍[25-26]。中国人群数据显示,BRCA1基因突变携带者乳腺癌发生风险在79岁前为37.9%,BRCA2基因突变携带者为36.5%[27]

1.2?BRCA1/2基因突变种类、突变位点及种族、地域差异性

  BRCA基因突变分为两种类型:一种为胚系突变(germline mutation,gBRCAmut),是指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞突变,导致机体所有细胞都带有突变,可以遗传给后代[28];另一种为体细胞突变(somatic mutation,sBRCAmut),是指发生于肿瘤细胞中的BRCA基因突变,为非遗传性突变[29]。截至2017年12月,乳腺癌信息中心(Breast Cancer Informationcore,BIC)报道约1 800个BRCA1和2 000多个BRCA2基因突变位点,其中53%~55%是个体突变,仅在个别家族中发现。致病突变(pathogenic mutation)大多是小片段缺失、插入及非同义突变,导致蛋白质功能缺陷。除BRCA基因编码区突变外,内含子发生的一些变异亦可能通过干扰RNA剪切等方式影响蛋白质功能,尤其是靠近剪接位点附近的突变[30-31]

  这些致病突变分散遍布于整条基因序列,很难找到固定的突变热点,并且即使存在突变热点,在不同地域及不同种族之间差异也很大,但在特定人群存在“始祖突变(founder mutation)”现象。最著名的“始祖突变”出现于德系犹太人中,表现为BRCA1 185delAG(携带率为1.00%)、BRCA1 5382insC(携带率为0.13%)和BRCA2 6174delT(携带率为1.52%)位点突变?[32-?33]。中国人群BRCA突变的数据,一项纳入8 085例中国乳腺癌患者的研究发现BRCA总突变率为5.3%,其中5589del8突变共检测到28次,占总突变的6.5%[34]。复旦大学附属肿瘤医院在177例家族性和早发性乳腺癌患者及426例散发性乳腺癌患者中发现3例5589del8突变携带者[35]。当前正在进行的一项针对2万多例中国散发性乳腺癌大样本研究发现,BRCA总阳性突变率为5.37%,其中BRCA1阳性突变率为2.14%,BRCA2阳性突变率为3.23%。图1列出已知的中国人群相对高频变异位点,其中5589del8位点突变率高达0.17%,占总突变的3%,由此推测BRCA1 5589del8 位点在汉族人群中可能具有部分始祖效应,而该位点突变频次在欧美极低,表明突变热点在不同人群、不同地域之间存在显著差异[36]。 

图 2?BRCA具体检测及风险管理流程

6.4?检测报告格式和解读流程

  建议参考《中华病理学杂志》2017年第5期刊发的《BRCA数据解读中国专家共识》。

6.5?BRCA1/2检测结果的解读

  结果解读的责任属于临床实验室,应根据所检测的人群特征、综合临床分子诊断的实验数据和临床信息,对医师和患者描述此结果对疾病诊断的含义,为个体化用药提出建议。临床解释的责任属于临床医师,其应根据检测结果和临床信息向患者解释检测结果。

  对于阳性结果的判定解读是BRCA基因检测中最为重要的环节。BRCA基因突变解读需要依据各类信息(包括来自群体数据库、疾病数据库、文献和患者病史的信息)进行综合评判。在国外数据分析的基础之上,构建我国大样本BRCA基因突变数据库并进行规范解读,可以指导与规范BRCA基因检测在我国的临床应用,改善相应患者的治疗策略,提高高危人群的筛查和预防水平。相信随着中国人群特有的BRCA基因突变数据库的建立以及BRCA基因突变的致病性理解加深,我们对BRCA基因检测结果的判定会越来越准确。


“中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识”

2018版专家组成员名单(汉语拼音为序)


曹旭晨 天津医科大学附属肿瘤医院

曾晓华 重庆市肿瘤医院

陈策实 中国科学院昆明动物研究所

陈佳艺 上海交通大学医学院附属瑞金医院

程 晶 华中科技大学同济医学院附属协和医院

崔树德 河南省肿瘤医院

段学宁 北京大学第一医院

范志民 吉林大学白求恩第一医院

付 丽 天津市肿瘤医院

傅佩芬 浙江大学附属第一医院

耿翠芝 河北医科大学第四医院

顾 军 东部战区总医院

管晓翔 东部战区总医院

郝春芳 天津市肿瘤医院

胡国宏 中国科学院上海营养与健康研究院

胡荣贵 中国科学院上海生命科学研究院

胡夕春 复旦大学附属肿瘤医院

黄 建 浙江大学医学院附属第二医院

江泽飞 解放军三O七医院

姜 军 陆军军医大学第一附属医院

姜大庆 辽宁省肿瘤医院

蒋宏传 首都医科大学附属北京朝阳医院

解云涛 北京大学肿瘤医院

金 锋 中国医科大学附属第一医院

李大强 复旦大学肿瘤研究所

李恒宇 海军军医大学附属长海医院

李惠平 北京大学肿瘤医院

李志高 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

厉红元 重庆医科大学附属第一医院

廖 宁 广东省人民医院

林舜国 福建医科大学附属协和医院

凌 瑞 空军军医大学西京医院

刘 红 天津市肿瘤医院

刘 健 福建省肿瘤医院

刘 俊 上海市第一人民医院

刘 强 中山大学孙逸仙纪念医院

刘 赟 复旦大学

刘爱国 安徽省肿瘤医院

刘晓安 江苏省人民医院

刘荫华 北京大学第一医院

刘真真 河南省肿瘤医院

柳光宇 复旦大学附属肿瘤医院

柳素玲 复旦大学附属肿瘤医院

罗 剑 华东师范大学生命科学院

骆成玉 首都医科大学附属复兴医院

马 飞 中国医学科学院肿瘤医院

蒙凌华 中国科学院上海药物研究所

欧江华 新疆医科大学附属肿瘤医院

欧阳立志 湖南省肿瘤医院

欧阳涛 北京大学肿瘤医院

庞 达 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

任国胜 重庆医科大学附属第一医院

邵志敏 复旦大学附属肿瘤医院

沈 朋 浙江大学附属第一医院

沈 赞 上海交通大学附属第六人民医院

盛 湲 海军军医大学附属长海医院

水若鸿 复旦大学附属肿瘤医院

宋传贵 福建医科大学附属协和医院

宋尔卫 中山大学孙逸仙纪念医院

孙 刚 新疆医科大学附属肿瘤医院

孙 强 北京协和医院

唐金海 江苏省人民医院

佟仲生 天津市肿瘤医院

王 靖 中国医学科学院肿瘤医院

王 颀 广东省妇幼保健院

王 殊 北京大学人民医院

王 水 江苏省人民医院

王 涛 解放军三O七医院

王 翔 中国医学科学院肿瘤医院

王本忠 安徽医科大学第一附属医院

王海波 青岛大学附属医院

王红霞 上海市第一人民医院

王洪波 烟台大学

王建斌 南昌大学转化研究院

王树森 中山大学肿瘤防治中心

王晓稼 浙江省肿瘤医院

王永胜 山东省肿瘤医院

魏继福 江苏省人民医院

吴 炅 复旦大学附属肿瘤医院

吴孔明 华中科技大学同济医学院附属同济医院

吴新红 湖北省肿瘤医院

谢 晖 江苏省人民医院

谢 妮 深圳市第二人民医院

徐兵河 中国医学科学院肿瘤医院

徐莹莹 中国医科大学附属第一医院

杨红健 浙江省肿瘤医院

杨文涛 复旦大学附属肿瘤医院

殷咏梅 江苏省人民医院

尤 涵 厦门大学

余科达 复旦大学附属肿瘤医院

余之刚 山东大学第二医院

袁 芃 中国医学科学院肿瘤医院

张 瑾 天津市肿瘤医院

张宏伟 复旦大学附属中山医院

张建国 哈尔滨医科大学附属第二医院

张清媛 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

郑 鸿 四川大学华西医院

钟晓捷 海南省人民医院


执笔人:

王红霞 上海市第一人民医院

盛?湲 海军军医大学附属长海医院

刘?赟 复旦大学

王永胜 山东省肿瘤医院

王树森 中山大学肿瘤防治中心

刘?军 上海市第一人民医院

李恒宇 海军军医大学附属长海医院

付 丽 天津市肿瘤医院

殷咏梅 江苏省人民医院

陈策实 中国科学院昆明动物研究所

管晓翔 东部战区总医院


文中附录部分略,详见原文。

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